Cady Heron ist neu an der Schule und wird von der elitären Gruppe The Plastics, angeführt von Regina George und ihren loyalen Anhängerinnen Gretchen und Karen, an der Spitze der sozialen Hierarchie willkommen geheißen. Als Cady sich jedoch in Reginas Ex-Freund Aaron Samuels verliebt, gerät sie selbst ins Visier der hochnäsigen und skrupellosen Clique. Cady versucht, mit Hilfe ihrer ausgestoßenen Freunde Janis und Damian, die Anführerin der Gruppe zu stürzen und muss lernen, sich selbst treu zu bleiben in diesem brutalen Dschungel namens Highschool.